門冬酰胺酶使用過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。方法臨床藥師參與并發(fā)門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎兒童急性淋巴細(xì)胞白血病治療，依據(jù)相關(guān)指南和最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，建立門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。結(jié)果藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)為門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎較早和快速識(shí)別;門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎治療藥物方案建立與調(diào)整;評(píng)估門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎患兒是否可再次使用門冬酰胺酶。結(jié)論通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)，快速識(shí)別和管理門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎有助于確保患兒從門冬酰胺酶療法中獲得最大益處。

　　關(guān)鍵詞：門冬酰胺酶;門冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎;藥學(xué)監(jiān)護(hù);兒童;急性淋巴細(xì)胞白血病

　　門冬酰胺酶(asparaginase，ASP)是兒童、成人急性淋巴細(xì)胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)和惡性淋巴瘤聯(lián)合化療方案中的主要藥物之一。ASP相關(guān)胰腺炎(asparaginase-associatedpancreatitis，AAP)是指在接受左旋門冬酰胺酶(L-ASP)或培門冬酰胺酶(PEG-ASP)治療后出現(xiàn)的急性胰腺炎，是ASP的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，是最常見的中斷ASP治療的原因。近些年，隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展，在藥物治療過程中，藥學(xué)監(jiān)護(hù)在發(fā)現(xiàn)潛在的或?qū)嶋H存在的用藥問題、解決實(shí)際發(fā)生的用藥問題、防止?jié)撛诘挠盟巻栴}3方面發(fā)揮了重要作用[1-3]。目前，尚未見關(guān)于兒童AAP藥學(xué)監(jiān)護(hù)的報(bào)道。本研究通過臨床藥師參與2例AAP患兒藥物治療實(shí)踐，總結(jié)AAP藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn)，降低中斷或停止ASP治療發(fā)生率。

　　1病例資料

　　病例1：患兒，女，12歲，2017年2月14日入院，完善檢查后診斷為ALL，2月17日開始給予含有PEG-ASP的長(zhǎng)春新堿(vincristine，VCR)、柔紅霉素(daunorubicin，DNR)、ASP、潑尼松(prednisone，PDN)(VDLP)方案誘導(dǎo)化療，于3月4日和3月11日給予PEG-ASP5mL(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：16041038)。3月17日患兒出現(xiàn)上腹部疼痛伴嘔吐。血、尿淀粉酶，血脂肪酶值分別為：621U·L1(正常值：0~200U·L1)、1763U·L1(正常值：0~600U·L1)、425U·L1(正常值：0~200U·L1)。腹部CT見：胰腺飽滿，密度不均勻，胰腺周圍脂肪間隙模糊，見條形滲出影。提示：胰腺炎。腹部彩超提示：急性胰腺炎。參照亞特蘭大急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(急性胰腺炎的診斷需要至少符合以下3項(xiàng)特征中的2項(xiàng)：①與急性胰腺炎相符合的腹痛癥狀;②血清淀粉酶和(或)脂肪酶在3倍正常值上限以上;③腹部影像學(xué)檢查符合急性胰腺炎的影像學(xué)特征)，結(jié)合使用PEG-ASP的用藥史，確診AAP。立即暫停化療，禁食、胃腸減壓、給予哌拉西林他唑巴坦(4.5g，q8h)抗感染，注射用生長(zhǎng)抑素6mg持續(xù)泵入24h，靜脈滴注奧美拉唑(40mg，qd)，同時(shí)給予保肝降酶、腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥治療。監(jiān)測(cè)血糖無明顯異常。確診AAP后第3天(3月19日)，患兒腹痛、嘔吐明顯緩解，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常。確診AAP后第6天(3月22日)，患兒脂肪酶恢復(fù)正常，腹部CT提示胰腺炎恢復(fù)期改變。4月14日繼續(xù)行早期強(qiáng)化治療按環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、阿糖胞苷(arabinosidecytosine，Ara-C)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)、ASP(CAML)方案化療。于此療程第2日給予PEG-ASP5mL，未出現(xiàn)AAP復(fù)發(fā)。病例2：患兒，男，3歲，2018年4月16日入院，臨床診斷為ALL，4月24日開始使用含有L-ASP(常州千紅生化制藥股份有限公司，批號(hào)：461612008A)的VDLP方案誘導(dǎo)化療。5月8日化療第15天(使用L-ASP第3次后的第2天)，患兒反復(fù)哭鬧、嘔吐，訴腹痛。急查血、尿淀粉酶，血脂肪酶值分別為：468，416，537U·L1。腹部CT及彩超提示：急性胰腺炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)同上述病例，結(jié)合用藥情況，確診AAP。其后按病例1方案治療。確診AAP后第2天(5月10日)，腹痛、嘔吐明顯緩解。確診AAP后第4天(5月12日)，血、尿淀粉酶恢復(fù)正常。確診AAP后第8天(5月16日)脂肪酶恢復(fù)正常，腹部CT提示胰腺炎恢復(fù)期改變。5月18日繼續(xù)誘導(dǎo)化療。間斷給予L-ASP7次，未出現(xiàn)AAP復(fù)發(fā)。

　　2藥學(xué)監(jiān)護(hù)

　　2.1藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)①——AAP及時(shí)發(fā)現(xiàn)和嚴(yán)重程度評(píng)估2例ALL患兒于VDLP誘導(dǎo)化療方案期間，分別使用PEG-ASP和L-ASP，分別在使用2次和3次后，臨床藥師查房發(fā)現(xiàn)患兒有腹痛和(或)易激惹、腹部壓痛、惡心、嘔吐等急性胰腺炎癥狀。建議管床醫(yī)師急查脂肪酶、血和尿淀粉酶，腹部CT、彩超。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血脂肪酶、血和尿淀粉酶均有不同程度的升高，腹部CT和彩超同樣提示：急性胰腺炎。依據(jù)亞特蘭大急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)發(fā)現(xiàn)了AAP，盡早采取救治措施，避免了AAP的進(jìn)一步惡化。部分嬰幼兒急性胰腺炎的癥狀很輕，進(jìn)行ASP藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)一定要提高警惕。AAP嚴(yán)重程度的評(píng)估主要依據(jù)影像學(xué)CT或ECT，此2例患兒CT檢查僅見胰腺均勻增強(qiáng)，胰周積液或胰周脂肪炎性改變，評(píng)估為輕度AAP。2.2藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)②——AAP治療藥物方案建立與調(diào)整2例患兒確診后及時(shí)停止化療，給予生理鹽水、電解質(zhì)維持水電解質(zhì)平衡。使用生長(zhǎng)抑素、奧美拉唑抑制胰酶分泌。使用山莨菪堿鎮(zhèn)痛，由于此藥可能誘發(fā)或加重腸麻痹，臨床藥師建議停用，建議必要時(shí)使用鹽酸哌替啶或鹽酸布桂嗪。禁食后，使用腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)，患兒惡心、嘔吐，腹脹明顯緩解后，為了維護(hù)患兒腸道功能、預(yù)防感染，參照相關(guān)指南建議改為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，然后過渡至清淡飲食。2例患兒在化療期間處于骨髓抑制期免疫功能低下，選用哌拉西林他唑巴坦預(yù)防感染，均未出現(xiàn)感染的相關(guān)指征。需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等指標(biāo)，評(píng)估胰腺炎是否并發(fā)感染。2.3藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)③——評(píng)估AAP患兒是否可再次使用ASP2例患兒在AAP痊愈后，由于化療方案的需要，結(jié)合首次發(fā)作AAP的嚴(yán)重程度，首次發(fā)作時(shí)急性胰腺炎癥狀在2~3d明顯緩解，血脂肪酶、淀粉酶升高水平未超過正常值的3倍，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)胰腺壞死和假性囊泡等重癥胰腺炎的表現(xiàn)。經(jīng)過多次討論，都再次使用了ASP，通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)、醫(yī)學(xué)觀察未再次復(fù)發(fā)AAP。并發(fā)AAP后是否繼續(xù)使用ASP是藥物治療棘手的難題，需要結(jié)合并發(fā)AAP嚴(yán)重程度，血淀粉酶和脂肪酶升高水平，影像學(xué)是否發(fā)現(xiàn)胰腺假性囊腫或壞死等諸多因素，尤為重要的是臨床醫(yī)師與臨床藥師需反復(fù)討論以便確定是否再次使用ASP。

　　3討論

　　文獻(xiàn)[4]報(bào)道AAP的發(fā)生率為2.5%~10%。但是，近期1篇來自北京同仁醫(yī)院血液科的報(bào)道顯示，在129例使用PEG-ASP成人淋巴系統(tǒng)腫瘤患者中，AAP發(fā)生率為14.7%[5]。L-ASP和PEG-ASP發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，一般認(rèn)為不同類型ASP不影響患者發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)[6]。1項(xiàng)納入10篇文獻(xiàn)的兒童人群AAP危險(xiǎn)因素系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，與年齡較小的兒童相比，≥10歲兒童的AAP風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍以上;ALL高危組患兒的AAP發(fā)病率更高[7]。因此，不管使用哪種ASP后，都需要密切關(guān)注繼發(fā)AAP的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是≥10歲及ALL高危組的患兒。目前，無AAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床通常采用急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2018年北美兒童急性胰腺炎管理建議中提到，血清脂肪酶或淀粉酶>正常值上限3倍是診斷急性胰腺炎的標(biāo)準(zhǔn)之一。血清脂肪酶對(duì)診斷急性胰腺炎有較高的敏感性，與血清淀粉酶相比，它升高出現(xiàn)早且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[8]。1項(xiàng)研究顯示，急性胰腺炎癥狀發(fā)作的第0~1天，脂肪酶的敏感性與淀粉酶的敏感性相比為100%與95%，到2~3d，脂肪酶的敏感性下降至85%，特異性為82%，淀粉酶特異性為68%。此外，在急性腹痛的病人中，同時(shí)檢測(cè)血清脂肪酶和淀粉酶可略微提高急性胰腺炎的診斷率[9]。因此，為了及早發(fā)現(xiàn)AAP，藥學(xué)監(jiān)護(hù)更要重視監(jiān)測(cè)患兒的血脂肪酶的變化。但是，血脂肪酶、血和尿淀粉酶的升高程度不能反映急性胰腺炎的嚴(yán)重程度，胰腺CT檢查才是判斷嚴(yán)重程度的方法[10]。判斷AAP的嚴(yán)重程度，藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)更加重視腹部CT或ECT檢查。同時(shí)，參照成人急性胰腺炎APACHEⅡ或MCTSI評(píng)分確定患兒AAP嚴(yán)重程度，以便選擇治療方式。因此，在患兒使用L-ASP或PEG-ASP后，尤其對(duì)≥10歲和ALL高危組的患兒，對(duì)發(fā)生AAP要有預(yù)期。臨床藥師需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)患兒是否有惡心、嘔吐、腹痛消化道癥狀，血淀粉酶、脂肪酶，腹部影像學(xué)檢查，以便及早識(shí)別AAP并評(píng)估嚴(yán)重程度，對(duì)于癥狀不典型者需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)。既往臨床研究顯示，2%~18%AAP患者需要中斷或停止使用ASP[7]。目前，仍無特異的生物標(biāo)志物能預(yù)測(cè)首次并發(fā)AAP的患兒再次使用ASP后再次發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)。而已有研究表明，無法耐受再次使用ASP的患兒與完成全部化療的患兒相比，5年無病生存率顯著降低[11]。因此，是否按照化療方案再次使用ASP是一個(gè)急需解決問題。先前文獻(xiàn)報(bào)道，Raja等[12]建議，符合下列條件的AAP患兒可再次接受培ASP制劑化療：①癥狀持續(xù)時(shí)間<48h;②48h內(nèi)淀粉酶和脂肪酶低于正常值上限3倍;③影像學(xué)上未發(fā)生胰腺壞死和假性囊泡[12]。Hijiya等[13]認(rèn)為僅伴有輕度血、尿淀粉酶升高而不伴有影像學(xué)改變者可再次使用L-ASP或PEG-ASP，但在使用過程中需要密切留意，如再次發(fā)生AAP，則終身禁用L-ASP或PEG-ASP。但是，在2017年《柳葉刀腫瘤學(xué)雜志》報(bào)道Benjamin[13]團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果中，他們回顧性分析了465例并發(fā)AAP的ALL患兒，96例再次使用了ASP，44例(46%)再次并發(fā)了AAP，其中22例是重癥AAP，但是對(duì)于并發(fā)1~2次AAP患兒發(fā)生持續(xù)依賴胰島素和腹痛風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異，再次發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)與患兒任何基線數(shù)據(jù)無相關(guān)性;認(rèn)為再次發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)和首次發(fā)生AAP的嚴(yán)重程度無相關(guān)性，再次發(fā)生AAP并不增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，是否再次使用ASP由化療是否需要繼續(xù)使用ASP確定[13]。因此，依據(jù)最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并發(fā)AAP后是否再次使用ASP應(yīng)當(dāng)根據(jù)化療方案選擇，并不能因?yàn)榘l(fā)生過AAP而拒絕再次使用ASP，需要結(jié)合并發(fā)AAP嚴(yán)重程度，血淀粉酶和脂肪酶升高水平，影像學(xué)是否發(fā)現(xiàn)胰腺假性囊腫或壞死等諸多因素，臨床醫(yī)師與臨床藥師反復(fù)討論以便確定是否再次使用ASP。AAP的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但是目前普遍認(rèn)為患者飲食質(zhì)量改變、胰腺分泌水平的幅差增大是誘發(fā)胰腺炎的主要因素。近年有文獻(xiàn)[5]報(bào)道支持上述觀點(diǎn)，19例AAP患者中，5例(26.3%)發(fā)病前有未遵囑而進(jìn)食油膩食物的病史。因此，臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)用藥教育，囑患兒及其家長(zhǎng)使用ASP期間及其以后的一段時(shí)間堅(jiān)持低脂清淡飲食，并且保持飲食質(zhì)量的穩(wěn)定，避免進(jìn)食高脂肪油膩食物，降低發(fā)生AAP的風(fēng)險(xiǎn)。本研究依據(jù)相關(guān)指南或最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提出了AAP的藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)，但是應(yīng)用的病例較少是本研究的局限，需要在更多的病例中驗(yàn)證，不斷地完善藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以便患者獲得ASP最佳治療效果。

　　作者：付強(qiáng) 趙雪蓮 郭華 邵云 王培 任艷麗 單位：鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院

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