這篇論文主要介紹的是創傷后應激障礙影像遺傳學的內容，本文作者就是通過對創傷后的影像學的內容做出詳細的闡述與介紹，特推薦這篇優秀的文章供相關人士參考。

　　關鍵詞：影像;遺傳

　　創傷后應激障礙(posttraumaticstressdisorder，PTSD)是指經歷嚴重威脅性、災難性事件后，個體延遲出現并持久存在的一種精神障礙，該疾病具有高患病率、高自殺風險的特征，易造成患者強烈的心理痛苦和社會功能嚴重損傷，甚至影響患者一生。研究表明，約70%的人在一生中會經歷創傷性事件，其中10%~20%的人會發展為PTSD，PTSD是環境因素與個體因素共同作用的結果[1]。一項針對數萬名PTSD患者的基因組學聯合研究確認PTSD具有遺傳性[2]。然而，因PTSD發病復雜，有關發病機制研究甚少。本文從基因及影像學角度對國內外PTSD的相關研究進展進行綜述，旨在探討其發病機制。

　　1影像遺傳學研究主要方法

　　影像遺傳學是一種遺傳關聯分析方法，即應用影像學技術檢查不同基因變異型人群的腦活動差異，是研究神經和精神疾病基因變異、腦部反應和臨床表現三者間關系的有效手段，能夠揭示疾病背后的生物學機制。影像遺傳學研究方法主要包括候選遺傳變異與候選腦表型的關聯分析，候選遺傳變異與全腦體素的關聯分析，全基因組遺傳變異與候選腦表型的關聯分析，以及全基因組遺傳變異與全腦體素的關聯分析等[3-4]。影像學研究發現PTSD患者腦部結構及功能受損部位涉及廣泛腦區，包括杏仁核、海馬、前額皮質、扣帶回、腦島和丘腦等區域。而候選基因關聯研究則表明，多巴胺能系統、五羥色胺能系統、下丘腦—垂體—腎上腺軸和其他神經遞質系統有關基因與PTSD發病直接相關。

　　2PTSD易感基因與影像學研究

　　2.1分子伴侶FK506結合蛋白5(FK506-bindingprotein5，FKBP5)基因影像學研究

　　FKBP5基因rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080是PTSD的風險基因，且與應激反應增強及PTSD癥狀嚴重程度相關。靜息態功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging，fMRI)研究發現健康人群中，風險基因攜帶者的額顳頂葉網絡區域功能連接性較差，更易受嚴重應激反應影響[5]。任務態fMRI研究也發現，在面對威脅刺激時，rs1360780T型基因攜帶者的左側海馬和海馬旁回腦區激活高于C型基因攜帶者[6]。結合彌散張量成像(diffusiontensorimaging，DTI)和MRI研究發現，經歷過創傷的成年女性rs1360780T型基因攜帶者左后側扣帶回的各向異性指數(fractionalanisotropy，FA)值、前扣帶回皮層與海馬間的功能連接明顯低于C型基因攜帶者，且與注意及記憶功能關聯[7-9]。基于全腦體素的MRI研究發現，與正常對照相比，經歷過創傷的rs1360780TT型兒童大腦灰質體積減少，包括雙側島葉、顳上回和顳中回、雙側海馬、右側杏仁核和雙側前扣帶皮層等區域，與經歷過創傷的CT/CC型兒童相比，TT型兒童右側海馬、海馬旁回、雙側前中扣帶皮層、腦島和杏仁核體積顯著減少，該研究結果提示rs1360780和童年創傷的相互作用與腦結構改變有關，如海馬、扣帶皮層、杏仁核等腦區，而以上腦區在情感過程中起關鍵作用[10]。此外，尸檢研究發現PTSD患者膝下前額葉皮層的FKBP5基因表達水平下降[11]。FKBP5基因多態性及其表達異常可能會導致額葉、扣帶回和海馬等腦區結構及功能異常，嚴重影響患者情緒處理和認知功能。

　　2.2兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltrans-ferase，COMT)基因影像學研究

　　COMT基因在前額葉皮層中高度表達，影響多巴胺水平，對控制認知穩定性和靈活性平衡起重要作用。結構磁共振成像(structuralmagneticresonanceimaging，sMRI)研究發現COMT基因Val158met與海馬CA2/3區的體積改變有關，Val/Val基因型的PTSD患者左側海馬體積比Met基因攜帶患者更小，恐懼抑制能力受損，且記憶障礙及PTSD癥狀更嚴重，研究結果提示Met基因型可能對患者的記憶具有保護作用[12-13]。與此相反，任務態fMRI研究發現，經歷童年創傷的Met基因攜帶患者在Go/NoGo任務中海馬激活減少，而Val/Val基因型患者海馬激活增加，且海馬激活程度與PTSD癥狀嚴重程度負相關，與特質性復原力(traitresilience)呈正相關[14]。以上研究結果提示海馬功能可能介導童年創傷與疾病易感性及恢復力之間的關系，提示基因與環境相互作用對PTSD發生及康復的重要性。

　　2.3垂體腺苷酸環化酶激活多肽1型受體(adenylatecy-claseactivatingpolypeptide1receptortype1，AD-CYAP1R1)編碼基因影像學研究

　　ADCYAP1R1基因在杏仁核、下丘腦和海馬體區域高度表達，該基因參與促腎上腺皮質激素釋放激素的產生，能夠影響雌激素受體基因組功能，同時受雌二醇水平調控[15]。研究發現雌激素對恐懼抑制、恐懼消除以及記憶損傷具有重要影響，雌激素水平低的女性，其杏仁核—背側扣帶回連接更強，恐懼情緒更強烈[16]，這可能就是導致PTSD性別差異的重要基礎之一。其他研究認為ADCYAP1R1基因多態性與杏仁核、內側前額葉皮質、外側顳葉皮質、左尾狀核腦區間的功能連接減弱有關，但研究未發現ADCYAP1R1基因多態性與杏仁核與前扣帶皮層、腦島之間的功能連接有關，同時，fMRI研究還發現創傷后女性在觀看恐懼面孔時，rs2267735CG和GG型女性杏仁核和海馬激活比CC基因型女性更強[17]。其他研究則發現與攜帶G型基因女性相比，攜帶C等位基因女性受到威脅刺激時，杏仁核和海馬的激活反應更強，杏仁核—海馬間功能連接更弱，結果提示C型基因攜帶者易形成一種對環境變化不敏感的僵化恐懼記憶模式，而G型基因攜帶者能更快地適應威脅刺激[18]。

　　2.4腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)基因影像學研究

　　BDNF是一種促進神經元發育和存活的神經營養蛋白，在整個大腦中表達，并與應激相關的情緒、記憶障礙及恐懼消退受損密切相關，對PTSD的發病和康復具有重要意義。重大應激事件可以導致BDNF基因表達水平降低，BDNF能夠調控Va166Met基因多態性表達，同時Val66MetMet基因型也能影響BDNF表達水平[19]。fMRI研究發現健康人群在恐懼調節反應中，與Val基因攜帶者相比，Met基因攜帶者杏仁核和海馬腦區激活反應增強，而膝下前扣帶皮層、腹內側前額葉皮層的激活反應減弱，進一步研究發現，在恐懼消退早期，Met基因攜帶者的腦島、杏仁核、海馬激活程度更強，而在恐懼消退晚期兩者沒有差異[20]。因此，Va166Met與更廣泛的情緒記憶過程相關，并非特定于恐懼消退過程，Met基因可能會增加PTSD的易感性，而Val基因具有保護性作用。但也有研究發現Val基因與驚嚇反應增強相關[21]。

　　2.5其他基因影像學研究全基因組關聯研究

　　(genome-wideassociationstudies，GWAS)發現，經歷童年創傷的健康被試中，rs406001T型基因攜帶者左額下枕束、左下縱束、左額眶皮層白質和左側鉤狀束FA值低于C型基因攜帶者，且連接前額葉內側、顳葉以及杏仁核的鉤狀束白質完整性較差，攜帶rs363276T型基因的健康被試在威脅刺激下，其杏仁核活性增強，恐懼消退受損[22-23]。2019年一項GWAS分析納入2424例PTSD患者和7113名健康對照，發現rs6470292、rs683250基因多態性與患者殼核體積減少相關[24]。尸檢研究發現，PTSD患者背外側前額皮層的血清/糖皮質激素調節激酶1(serumandglucocorticoidregulatedkinase1，SGK1)基因表達水平下降，同時，該研究還結合動物實驗，證實大鼠前額皮層中SGK1基因抑制表達會增強對大鼠恐懼條件反射相關線索的記憶[25]。任務態fMRI結合GWAS分析發現，攜帶rs717947風險基因的PTSD女性患者在面對恐懼面孔時，背外側和內側前額皮層活性降低，而rs717947是基因甲基化表達數量性狀位點，提示PTSD患者的恐懼消退能力受損，不僅與大腦皮層活性下降有關，可能也與基因甲基化有關[26]。DNA甲基化作為重要的表觀遺傳調控方式，亦能影響PTSD發病。研究認為紡錘體和動粒相關蛋白2(spindleandkine-tochore-associatedprotein2，SKA2)基因甲基化與前額葉、額上回和眶額葉皮質的厚度減少有關，而糖皮質激素受體(nu-clearreceptorsubfamily3groupCmember1，NR3C1)基因甲基化程度降低與楔前葉、丘腦和前額葉活性降低有關[27-28]。靜息態fMRI研究發現組蛋白去乙酰化酶4(histonedeacety-lase4，HDAC4)基因DNA甲基化水平較低時，rs7570903CC基因型的PTSD女性患者杏仁核—背側前扣帶回功能連接增強[29]。還有研究認為PTSD女性患者催產素受體(oxytocinreceptor，OXTR)基因甲基化水平高于男性患者，該基因甲基化水平升高會抑制杏仁核對社會獎賞線索和情感刺激的反應[30-31]。以上研究提示，DNA甲基化可能存在性別差異，且與PTSD患者海馬、額葉、丘腦及杏仁核等腦區的功能活性和神經信號傳遞有關，進而影響患者情緒和認知活動異常。

　　3總結與展望

　　影像遺傳學是溝通遺傳學、影像學和精神病學的橋梁，結合全基因組和候選基因檢測技術，為尋找早期識別和治療精神疾病的重要神經生物學靶點提供了重要途徑。綜上，基因多態性及相關基因表達與PTSD患者腦結構及功能改變密切相關，這些遺傳變異和腦表型的改變可能是導致患者出現情緒異常和認知功能損傷的重要因素，增加了PTSD發病風險。此外，研究發現基因、童年創傷、腦結構和功能改變等因素交互作用也與PTSD發病密切相關，ADCYAP1R1、HDAC4、OXTR等基因還與女性患者雌激素水平關聯，這可能是導致PTSD性別差異潛在的神經生物學基礎。然而，PTSD是復雜的多基因疾病，目前其神經生物機制尚未明確。未來可進一步采用前瞻性研究，同時納入PTSD患者及其健康親屬，探索相關腦區結構和功能異常的分子影像學機制，尋找PTSD發病的易感因素。同時，應重視表觀遺傳與環境因素的交互作用，將DNA甲基化、miRNA、lncRNA等相結合以展開研究，為早期篩查和預防PTSD易感人群的發病提供生物學證據，并為未來精準治療和干預PTSD提供理論依據。

　　作者：呂思慧 沈拾亦 胡怡蕾 苗浩飛 賈艷濱