摘要：探討烏司他丁對(duì)于膿毒癥腎損傷的保護(hù)作用，并分析其對(duì)預(yù)后及免疫功能的影響，并探討其可能的作用機(jī)制，為臨床治療提供依據(jù)。 方法 選擇2010年3月～2014年2月浙江省麗水市人民醫(yī)院收治的膿毒癥患者46例，隨機(jī)將所有患者分為對(duì)照組(22例)和觀察組(24例)，對(duì)照組患者給予常規(guī)治療和護(hù)理;觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁治療。主要評(píng)估患者治療前后血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)和胱抑素C(Cystatin C)含量、T細(xì)胞亞群結(jié)果，檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，并進(jìn)行急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分。 結(jié)果 兩組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);觀察組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr分別為(1.21±0.24)mg/L、(14.92±1.23)mmol/L和(210.74±18.36)μmol/L，均低于對(duì)照組患者治療后[(1.57±0.16)mg/L、(16.12±1.04)mmol/L和(254.33±23.82)μmol/L](P < 0.05);兩組患者治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD4+和CD4+/CD8+分別為(43.87±5.04)%和(1.82±0.29)，均高于對(duì)照組治療后[(38.04±4.51)%、(1.30±0.37)](P < 0.05)。觀察組患者治療后CD8+為(31.92±3.26)%，低于對(duì)照組治療后[(35.42±3.11)%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。兩組患者治療后TNF-α和IL-6與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后TNF-α和IL-6分別為(201.66±17.44)、(173.54±15.8)ng/L，均低于對(duì)照組治療后[(236.85±19.51)、(217.96±20.32)ng/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后APACHEⅡ評(píng)分為(15.60±1.23)分，低于對(duì)照組治療后[(19.24±1.65)分]，且兩組患者治療后均低于治療前(P < 0.05)。 結(jié)論 烏司他丁對(duì)于膿毒癥腎損傷患者具有保護(hù)作用，且能夠顯著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得臨床推廣應(yīng)用。

　　關(guān)鍵詞： 醫(yī)學(xué)論文發(fā)表,烏司他丁,膿毒癥,腎損傷,免疫功能

　　膿毒癥是感染、創(chuàng)傷、休克等臨床急危重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是由感染所致的全身炎性反應(yīng)綜合征，是誘發(fā)膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的重要原因。膿毒血癥患者病情通常十分危重，常伴有肺、腎臟等臟器功能衰竭，患者死亡率較高，是臨床危重癥急救醫(yī)學(xué)中的重大難題之一[1-2]。國(guó)內(nèi)外有研究認(rèn)為，機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂是膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，及時(shí)有效地阻斷失控的炎癥反應(yīng)、提高機(jī)體免疫功能是治療膿毒癥的重點(diǎn)。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥因子的釋放，并具有改善機(jī)體免疫功能等特點(diǎn)。常用于治療急性胰腺炎，慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，亦可用于急性循環(huán)衰竭的搶救輔助用藥[3-4]。本研究旨在探討烏司他丁對(duì)于膿毒癥腎損傷的保護(hù)作用，并分析其對(duì)預(yù)后及免疫功能的影響，并探討其可能作用機(jī)制，為臨床治療和預(yù)防膿毒血癥提供客觀依據(jù)。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2010年3月～2014年2月浙江省麗水市人民醫(yī)院收治的膿毒癥患者患者46例，所有入選患者均符合嚴(yán)重sepsis或sepsis shock診斷標(biāo)準(zhǔn)(ACCP/SCCM標(biāo)準(zhǔn)和2001年華盛頓標(biāo)準(zhǔn))[5-6];所有患者均≥18歲;APACHEⅡ評(píng)分≥12分。隨機(jī)將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組22例，男、女各11例，平均年齡(46.12±3.08)歲，APACHEⅡ評(píng)分為(19.33±2.94)分;觀察組24例，男13例，女11例，平均年齡(45.38±2.64)歲，APACHEⅡ評(píng)分為(19.40±3.21)分。兩組患者在性別、年齡、APACHEⅡ等基本資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，具有可比性。排除病例為：治療未超過24 h死亡或出院者;6個(gè)月內(nèi)接受過化療者;3個(gè)月內(nèi)接受皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療者;有免疫系統(tǒng)及既往有腎臟疾病患者。

　　1.2 方法

　　所有患者均給予重癥監(jiān)護(hù)、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸機(jī)輔助呼吸等常規(guī)綜合治療和護(hù)理。觀察組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，給予烏司他丁治療[常山生化藥業(yè)(江蘇)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080367]，每次100 000單位溶于5～10 mL氯化鈉注射液中，3次/d，緩慢靜脈推注。1周為1個(gè)療程，所有患者均治療至患者癥狀或體征緩解、出院或死亡。

　　1.3 觀察指標(biāo)

　　采集患者外周靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)治療前后尿素氮(BUN)及血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cystatin C)的含量等腎臟指標(biāo)、T細(xì)胞亞群結(jié)果。并評(píng)估患者治療前后急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)。并于治療前及治療后應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)方法檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。

　　1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　采用SPSS 15.0軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2 結(jié)果

　　2.1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)結(jié)果比較

　　本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者SCr、BUN和Cystatin C結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05);兩組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05);觀察組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于對(duì)照組患者治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表1。

　　2.2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群變化結(jié)果比較

　　本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，兩組患者治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD4+和CD4+/CD8+均高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD8+低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表2。

　　2.3 兩組治療前后TNF-α和IL-6結(jié)果比較

　　本次研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者TNF-α和IL-6結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，兩組患者治療后TNF-α和IL-6與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后TNF-α和IL-6均低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。見表3。

　　表3 兩組治療前后TNF-α和IL-6結(jié)果比較(ng/L，x±s)

　　注：與對(duì)照組治療后比較，△P < 0.05;與本組治療前比較，▲P < 0.05;TNF-α：腫瘤壞死因子-α;IL-6：白細(xì)胞介素-6

　　2.4 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分結(jié)果比較

　　本次研究結(jié)果顯示，對(duì)照組治療前APACHEⅡ評(píng)分為(25.38±1.79)分，觀察組治療前為(25.15±1.72)分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P > 0.05)，觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分為(15.60±1.23)分，低于對(duì)照組治療后[(19.24±1.65)分]，且兩組治療后均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。

　　3 討論

　　膿毒血癥主要是由感染所引起的全身炎性反應(yīng)綜合征，病情危重，可導(dǎo)致多器官功能衰竭(MODS)，臨床上常以急性腎損傷和腎衰竭最常見，死亡率非常高[7-9]。有研究認(rèn)為膿毒癥時(shí)腎損傷主要由于炎癥介質(zhì)過度釋放，腎臟缺血或再灌注損傷，導(dǎo)致腎臟細(xì)胞凋亡。烏司他丁是從人尿中提取的蛋白水解酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶類有抑制作用[10]，近年來研究表明烏司他丁具有拮抗和清除炎癥因子的作用，可防止MODS的發(fā)生和發(fā)展，可抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生，改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)，對(duì)溶酶體膜具有穩(wěn)定作用，還有抑制炎癥介質(zhì)的過度釋放和清除氧自由基等功能[11-12]。 　　膿毒癥患者機(jī)體內(nèi)巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞在細(xì)菌內(nèi)毒素刺激下可產(chǎn)生TNF-α、IL-6等炎癥因子，炎癥因子可影響中性粒細(xì)胞釋放蛋白酶、水解酶等，進(jìn)而引起腎、肺等重要器官損傷，甚至出現(xiàn)MODS。臨床治療膿毒癥需要控制炎癥反應(yīng)，并調(diào)控機(jī)體免疫功能，使機(jī)體處于免疫穩(wěn)定狀態(tài)。BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，急慢性腎功能衰竭等腎臟損傷均可使血BUN增高。SCr是機(jī)體肌肉代謝的產(chǎn)物，臨床上是常用的了解腎功能的主要方法之一。Cystatin C分子量小，不與血漿蛋白結(jié)合，可自由通過腎小球?yàn)V過膜，經(jīng)腎小球?yàn)V過后在近端腎小管幾乎全部被重吸收并分解，與腎小球?yàn)V過率密切相關(guān)，是理想的反映腎小球?yàn)V過功能的內(nèi)源性標(biāo)志物，能夠在較短時(shí)間內(nèi)評(píng)估腎臟狀況[13-14]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)，提示兩組治療后均可改善患者的腎臟功能，觀察組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。提示烏司他丁對(duì)于膿毒癥腎損傷的保護(hù)作用更加明顯。主要由于烏司他丁作為Kunitz 型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，對(duì)多種水解酶的活性能夠起到抑制作用，從而降低各種水解酶對(duì)機(jī)體正常組織器官的損傷，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，可以抑制、減少過量超氧化物產(chǎn)生，并可消除產(chǎn)生的超氧化物。研究結(jié)果可見，觀察組患者治療后TNF-α和IL-6均低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。提示烏司他丁還可抑制炎性介質(zhì)的釋放，有利于休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)改善，并可干擾心肌抑制因子的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)腎臟功能的恢復(fù)[15-16]。因此，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁可從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制細(xì)胞的損傷，保護(hù)患者重要臟器、改善患者內(nèi)環(huán)境，清除腎臟產(chǎn)生的內(nèi)毒素，可有效改善膿毒血癥引起的腎臟損傷。

　　膿毒血癥患者機(jī)體免疫反應(yīng)發(fā)生障礙，不能有效清除病原體，也導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，主要由于作為體內(nèi)免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)細(xì)胞T細(xì)胞出現(xiàn)功能失調(diào)，一方面致炎因子減少，抗炎因子明顯增多，炎癥介質(zhì)向抗炎反應(yīng)方向傾斜;另一方面患者出現(xiàn)免疫能力麻痹，機(jī)體內(nèi)T細(xì)胞對(duì)特異性抗原刺激出現(xiàn)免疫弱反應(yīng)甚至無反應(yīng)性。T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫中最主要的免疫細(xì)胞，不僅幾乎參與所有的特異性免疫反應(yīng)，也調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)與體液免疫應(yīng)答[17-18]。本次調(diào)查結(jié)果顯示，本次結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。提示兩組治療后患者免疫功能均有明顯提高，同時(shí)研究結(jié)果也證實(shí)觀察組治療后免疫功能明顯高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁治療膿毒癥腎損傷，可調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫功能，進(jìn)而提高對(duì)腎臟的保護(hù)作用，減輕對(duì)腎臟的損傷。一方面烏司他丁可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，穩(wěn)定其免疫功能，并可通過改善微循環(huán)與組織灌注，改善患者微循環(huán)、減輕局部組織缺氧缺血，恢復(fù)免疫功能[19-20]。對(duì)觀察組和對(duì)照組治療后APACHEⅡ評(píng)分結(jié)果可見，兩組均低于治療前，且觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.05)。提示兩組均可有效治療膿毒癥，對(duì)其腎損傷具有保護(hù)作用。進(jìn)一步證實(shí)了烏司他丁有利于對(duì)膿毒癥患者腎臟的保護(hù)和治療，可以減低腎臟的損害程度。

　　綜上所述，烏司他丁對(duì)于膿毒癥腎損傷具有保護(hù)作用，且能夠顯著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得臨床推廣應(yīng)用。

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　　《解放軍醫(yī)藥雜志》是北京軍區(qū)聯(lián)勤部衛(wèi)生部主管、白求恩國(guó)際和平醫(yī)院，北京軍區(qū)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)主辦的綜合性醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊。于1989年創(chuàng)刊，原名為《華北國(guó)防醫(yī)藥雜志》、《北京軍區(qū)醫(yī)藥》，規(guī)格為國(guó)際通用的大16開本，雙月刊，雙月28日出版。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào) ISSN 2095-140X，國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào) CN 13-1406/R，郵發(fā)代號(hào)18-232 ，國(guó)際發(fā)行18-232。單價(jià)10.00，年定價(jià)60.00。