摘要：探討烏司他丁對于膿毒癥腎損傷的保護作用，并分析其對預后及免疫功能的影響，并探討其可能的作用機制，為臨床治療提供依據。 方法 選擇2010年3月～2014年2月浙江省麗水市人民醫院收治的膿毒癥患者46例，隨機將所有患者分為對照組(22例)和觀察組(24例)，對照組患者給予常規治療和護理;觀察組患者在常規治療基礎上應用烏司他丁治療。主要評估患者治療前后血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)和胱抑素C(Cystatin C)含量、T細胞亞群結果，檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平，并進行急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分。 結果 兩組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于治療前，差異均有統計學意義(P < 0.05);觀察組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr分別為(1.21±0.24)mg/L、(14.92±1.23)mmol/L和(210.74±18.36)μmol/L，均低于對照組患者治療后[(1.57±0.16)mg/L、(16.12±1.04)mmol/L和(254.33±23.82)μmol/L](P < 0.05);兩組患者治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD4+和CD4+/CD8+分別為(43.87±5.04)%和(1.82±0.29)，均高于對照組治療后[(38.04±4.51)%、(1.30±0.37)](P < 0.05)。觀察組患者治療后CD8+為(31.92±3.26)%，低于對照組治療后[(35.42±3.11)%]，差異有統計學意義(P < 0.05)。兩組患者治療后TNF-α和IL-6與治療前比較，差異均有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后TNF-α和IL-6分別為(201.66±17.44)、(173.54±15.8)ng/L，均低于對照組治療后[(236.85±19.51)、(217.96±20.32)ng/L]，差異有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后APACHEⅡ評分為(15.60±1.23)分，低于對照組治療后[(19.24±1.65)分]，且兩組患者治療后均低于治療前(P < 0.05)。 結論 烏司他丁對于膿毒癥腎損傷患者具有保護作用，且能夠顯著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得臨床推廣應用。

　　關鍵詞： 醫學論文發表,烏司他丁,膿毒癥,腎損傷,免疫功能

　　膿毒癥是感染、創傷、休克等臨床急危重癥患者的嚴重并發癥之一，是由感染所致的全身炎性反應綜合征，是誘發膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征的重要原因。膿毒血癥患者病情通常十分危重，常伴有肺、腎臟等臟器功能衰竭，患者死亡率較高，是臨床危重癥急救醫學中的重大難題之一[1-2]。國內外有研究認為，機體炎癥反應、免疫功能紊亂是膿毒癥發生、發展的重要環節，及時有效地阻斷失控的炎癥反應、提高機體免疫功能是治療膿毒癥的重點。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能夠穩定溶酶體膜，抑制炎癥因子的釋放，并具有改善機體免疫功能等特點。常用于治療急性胰腺炎，慢性復發性胰腺炎，亦可用于急性循環衰竭的搶救輔助用藥[3-4]。本研究旨在探討烏司他丁對于膿毒癥腎損傷的保護作用，并分析其對預后及免疫功能的影響，并探討其可能作用機制，為臨床治療和預防膿毒血癥提供客觀依據。

　　1 資料與方法

　　1.1 一般資料

　　選擇2010年3月～2014年2月浙江省麗水市人民醫院收治的膿毒癥患者患者46例，所有入選患者均符合嚴重sepsis或sepsis shock診斷標準(ACCP/SCCM標準和2001年華盛頓標準)[5-6];所有患者均≥18歲;APACHEⅡ評分≥12分。隨機將所有患者分為對照組和觀察組，其中對照組22例，男、女各11例，平均年齡(46.12±3.08)歲，APACHEⅡ評分為(19.33±2.94)分;觀察組24例，男13例，女11例，平均年齡(45.38±2.64)歲，APACHEⅡ評分為(19.40±3.21)分。兩組患者在性別、年齡、APACHEⅡ等基本資料方面比較，差異無統計學意義(P > 0.05)，具有可比性。排除病例為：治療未超過24 h死亡或出院者;6個月內接受過化療者;3個月內接受皮質激素或其他免疫抑制劑、免疫調節劑治療者;有免疫系統及既往有腎臟疾病患者。

　　1.2 方法

　　所有患者均給予重癥監護、抗感染、營養支持、呼吸機輔助呼吸等常規綜合治療和護理。觀察組在常規綜合治療基礎上，給予烏司他丁治療[常山生化藥業(江蘇)有限公司，批準文號：國藥準字H20080367]，每次100 000單位溶于5～10 mL氯化鈉注射液中，3次/d，緩慢靜脈推注。1周為1個療程，所有患者均治療至患者癥狀或體征緩解、出院或死亡。

　　1.3 觀察指標

　　采集患者外周靜脈血標本，檢測治療前后尿素氮(BUN)及血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cystatin C)的含量等腎臟指標、T細胞亞群結果。并評估患者治療前后急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)。并于治療前及治療后應用酶聯免疫吸附測定(ELISA)方法檢測血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素-6(IL-6)水平。

　　1.4 統計學方法

　　采用SPSS 15.0軟件，計量資料采用均數±標準差(x±s)表示，采用t檢驗，以P < 0.05差異有統計學意義。

　　2 結果

　　2.1 兩組治療前后腎功能指標結果比較

　　本次研究結果顯示，治療前兩組患者SCr、BUN和Cystatin C結果比較，差異無統計學意義(P > 0.05);兩組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于治療前，差異均有統計學意義(P < 0.05);觀察組患者治療后Cystatin C、BUN和SCr均低于對照組患者治療后，差異均有統計學意義(P < 0.05)。見表1。

　　2.2 兩組治療前后T細胞亞群變化結果比較

　　本次研究結果顯示，治療前兩組患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+結果比較差異無統計學意義(P > 0.05)，兩組患者治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD4+和CD4+/CD8+均高于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后CD8+低于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。見表2。

　　2.3 兩組治療前后TNF-α和IL-6結果比較

　　本次研究結果顯示，治療前兩組患者TNF-α和IL-6結果比較差異無統計學意義(P > 0.05)，兩組患者治療后TNF-α和IL-6與治療前比較，差異均有統計學意義(P < 0.05)。觀察組患者治療后TNF-α和IL-6均低于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。見表3。

　　表3 兩組治療前后TNF-α和IL-6結果比較(ng/L，x±s)

　　注：與對照組治療后比較，△P < 0.05;與本組治療前比較，▲P < 0.05;TNF-α：腫瘤壞死因子-α;IL-6：白細胞介素-6

　　2.4 兩組治療前后APACHEⅡ評分結果比較

　　本次研究結果顯示，對照組治療前APACHEⅡ評分為(25.38±1.79)分，觀察組治療前為(25.15±1.72)分，差異無統計學意義(P > 0.05)，觀察組治療后APACHEⅡ評分為(15.60±1.23)分，低于對照組治療后[(19.24±1.65)分]，且兩組治療后均低于治療前，差異均有統計學意義(P < 0.05)。

　　3 討論

　　膿毒血癥主要是由感染所引起的全身炎性反應綜合征，病情危重，可導致多器官功能衰竭(MODS)，臨床上常以急性腎損傷和腎衰竭最常見，死亡率非常高[7-9]。有研究認為膿毒癥時腎損傷主要由于炎癥介質過度釋放，腎臟缺血或再灌注損傷，導致腎臟細胞凋亡。烏司他丁是從人尿中提取的蛋白水解酶抑制劑，對多種蛋白酶類有抑制作用[10]，近年來研究表明烏司他丁具有拮抗和清除炎癥因子的作用，可防止MODS的發生和發展，可抑制心肌抑制因子的產生，改善休克時的循環狀態，對溶酶體膜具有穩定作用，還有抑制炎癥介質的過度釋放和清除氧自由基等功能[11-12]。 　　膿毒癥患者機體內巨噬細胞等炎性細胞在細菌內毒素刺激下可產生TNF-α、IL-6等炎癥因子，炎癥因子可影響中性粒細胞釋放蛋白酶、水解酶等，進而引起腎、肺等重要器官損傷，甚至出現MODS。臨床治療膿毒癥需要控制炎癥反應，并調控機體免疫功能，使機體處于免疫穩定狀態。BUN是人體蛋白質代謝的主要終末產物，急慢性腎功能衰竭等腎臟損傷均可使血BUN增高。SCr是機體肌肉代謝的產物，臨床上是常用的了解腎功能的主要方法之一。Cystatin C分子量小，不與血漿蛋白結合，可自由通過腎小球濾過膜，經腎小球濾過后在近端腎小管幾乎全部被重吸收并分解，與腎小球濾過率密切相關，是理想的反映腎小球濾過功能的內源性標志物，能夠在較短時間內評估腎臟狀況[13-14]。本次調查結果顯示，觀察組和對照組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于治療前，差異有統計學意義(P < 0.05)，提示兩組治療后均可改善患者的腎臟功能，觀察組治療后BUN、SCr和Cystatin C均低于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。提示烏司他丁對于膿毒癥腎損傷的保護作用更加明顯。主要由于烏司他丁作為Kunitz 型絲氨酸蛋白水解酶抑制劑，對多種水解酶的活性能夠起到抑制作用，從而降低各種水解酶對機體正常組織器官的損傷，并能夠穩定溶酶體膜，可以抑制、減少過量超氧化物產生，并可消除產生的超氧化物。研究結果可見，觀察組患者治療后TNF-α和IL-6均低于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。提示烏司他丁還可抑制炎性介質的釋放，有利于休克時的循環狀態改善，并可干擾心肌抑制因子的產生，進而促進腎臟功能的恢復[15-16]。因此，在常規治療基礎上應用烏司他丁可從多個環節抑制細胞的損傷，保護患者重要臟器、改善患者內環境，清除腎臟產生的內毒素，可有效改善膿毒血癥引起的腎臟損傷。

　　膿毒血癥患者機體免疫反應發生障礙，不能有效清除病原體，也導致機體免疫功能紊亂，主要由于作為體內免疫系統的重要調節細胞T細胞出現功能失調，一方面致炎因子減少，抗炎因子明顯增多，炎癥介質向抗炎反應方向傾斜;另一方面患者出現免疫能力麻痹，機體內T細胞對特異性抗原刺激出現免疫弱反應甚至無反應性。T淋巴細胞是細胞免疫中最主要的免疫細胞，不僅幾乎參與所有的特異性免疫反應，也調節細胞免疫反應與體液免疫應答[17-18]。本次調查結果顯示，本次結果顯示，兩組治療后CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與治療前比較，差異均有統計學意義(P < 0.05)。提示兩組治療后患者免疫功能均有明顯提高，同時研究結果也證實觀察組治療后免疫功能明顯高于對照組治療后，差異有統計學意義(P < 0.05)。說明在常規治療基礎上應用烏司他丁治療膿毒癥腎損傷，可調節患者機體免疫功能，進而提高對腎臟的保護作用，減輕對腎臟的損傷。一方面烏司他丁可調節T淋巴細胞亞群，穩定其免疫功能，并可通過改善微循環與組織灌注，改善患者微循環、減輕局部組織缺氧缺血，恢復免疫功能[19-20]。對觀察組和對照組治療后APACHEⅡ評分結果可見，兩組均低于治療前，且觀察組治療后APACHEⅡ評分低于對照組，差異有統計學意義(P < 0.05)。提示兩組均可有效治療膿毒癥，對其腎損傷具有保護作用。進一步證實了烏司他丁有利于對膿毒癥患者腎臟的保護和治療，可以減低腎臟的損害程度。

　　綜上所述，烏司他丁對于膿毒癥腎損傷具有保護作用，且能夠顯著改善患者的免疫功能，降低炎性因子，值得臨床推廣應用。

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　　《解放軍醫藥雜志》是北京軍區聯勤部衛生部主管、白求恩國際和平醫院，北京軍區醫學科學技術委員會主辦的綜合性醫學學術期刊。于1989年創刊，原名為《華北國防醫藥雜志》、《北京軍區醫藥》，規格為國際通用的大16開本，雙月刊，雙月28日出版。國際標準刊號 ISSN 2095-140X，國內標準刊號 CN 13-1406/R，郵發代號18-232 ，國際發行18-232。單價10.00，年定價60.00。