一氧化氮與白內(nèi)障的研究進展來歷：醫(yī)學(xué)論文頒發(fā)――立異醫(yī)學(xué)網(wǎng)作者：鄭茜 作者單元：遼寧醫(yī)學(xué)院從屬第一病院眼科【環(huán)節(jié)詞】 一氧化氮 白內(nèi)障 研究進展1980年Furchgott等[1]發(fā)覺血管內(nèi)皮細胞能生成并內(nèi)皮衍生舒張因子 EDRF 稍后又證明此中含有NO。爾后，又于1986年，按照EDRF感化性質(zhì)與一氧化氮 NO 十分類似，提出并EDRF就是NO，具有心理學(xué)感化與病理心理學(xué)感化的奇特心理學(xué)效應(yīng)。一氧化氮 nitric oxide，NO 是一種內(nèi)源性血管擴張劑、炎癥介質(zhì)、細胞及神經(jīng)遞質(zhì)。NO在眼科中的使用越來越遭到注重。它的次要感化： 1 作為內(nèi)皮細胞依賴性的血管調(diào)理物質(zhì)。 2 充任神經(jīng)遞質(zhì)。 3 加強機體非性免疫防御功能。 4 細胞感化 低濃度 和細胞毒感化 高濃度 。NO次要是由L-精氨酸和氧在NO合成酶 nitric oxide synthase，NOS 催化下為L-羥基一精氨酸，然后進一步氧化成不變的NO和NO終產(chǎn)品而得到活性。NOS在眼組織平分布甚廣，在眼球的很多組織中都有NOS的分布。 NO在視覺系統(tǒng)的心理及病理感化己遭到日益關(guān)心并起頭從各個角度進行切磋，現(xiàn)就NO與白內(nèi)障研究的進展環(huán)境作一綜述。1 NO的分布、生物學(xué)特征與調(diào)理1.1 NO的分布NO在體內(nèi)的各類組織中普遍具有，NO與眼病的研究國外始于1993年，比其它學(xué)科起步晚。Kurenni 1995年報道用NADPH2硫辛酰胺脫氫酶及一氧化氮合酶 NOS 的組化和細胞免疫法，發(fā)覺眼內(nèi)組織具有NOS。如視網(wǎng)膜外層、錐、桿細胞內(nèi)節(jié)的橢圓體、外核層的光感觸感染器附近、Müller 細胞遠突、雙極細胞等處NADPH2硫辛酰胺脫氫酶活性較高;光感觸感染器內(nèi)節(jié)、少數(shù)內(nèi)核層細胞、神經(jīng)節(jié)細胞次之;而表里叢狀層、色素上皮層和視神經(jīng)等處活性較低。又發(fā)覺脊椎動物的小梁網(wǎng)、睫狀體、脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜都有NOS的分布，并人的視網(wǎng)膜、葡萄膜、睫狀肌和房水通道中同樣有NOS的分布[2]。1.2 NO及NOS的特征NO是微溶于水的無色氣體，其化學(xué)性質(zhì)活躍，可供給一個未配對電子，極不不變。它在水溶液中半衰期短 10 s ，在生物系統(tǒng)中半衰期小于5 s，能很快被氧化成硝酸鹽或亞硝酸鹽。當(dāng)NO與超氧化離子、血紅卵白及其他含血紅素的卵白連系就會得到其生物活性。NO是在NOS的催化下操縱L-精氨酸、還原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷磷酸黃遞 NADPH 和O2發(fā)生的。NOS是NO生物合成的環(huán)節(jié)酶,現(xiàn)已克隆出了三種NOS基因，即NOSⅠ、Ⅱ、III此中兩種亞型經(jīng)常具有,稱為布局型NOS cNOS ，第一種為NOSⅠ次要具有于神經(jīng)元和某些上皮中, 第二種為NOSIII多見于內(nèi)皮細胞,這兩種亞型依賴于Ca2+/CaM激活, 激活后僅生成少量的NO。NOSⅡ或型NOS iNOS 不依賴Ca2+/CaM,在炎癥或免疫刺激的前提下能在多種細胞中表達，活化后持久連結(jié)活性，并生成大量的NO。NO可由氧基、血紅卵白、氫醌等滅活，最一生成硝酸鹽或亞硝酸鹽。它是一種兼具細胞間和細胞內(nèi)的主要氣體消息和神經(jīng)遞質(zhì)，具有普遍的心理功能，其感化是通過鳥苷酸環(huán)化酶激活，激發(fā)CAMP 程度升高來實現(xiàn)的。而體內(nèi)NO 生成不足或過量均可發(fā)生毒性感化。病理環(huán)境下，各類刺激要素可激活iNOS 惹起NO大量發(fā)生。1.3 一氧化氮合成的生物調(diào)理 1 底物的調(diào)理：多種細胞中都發(fā)覺精氨酸―瓜氨酸 ―精氨酸輪回的具有， 因此L-Arg可不竭獲得彌補，不是反映的次要限速物質(zhì)。但L-Arg雷同物可與其合作一氧化氮合酶，從而NO的合成。氧對分歧組織中的NOS有分歧感化，神經(jīng)中NOS在血氧分壓低時活性降低，生成NO削減[3]，而心肌細胞缺氧時卻發(fā)生更多的NO[4]。 2 產(chǎn)品的調(diào)理：生成的NO可反饋NO的發(fā)生，可是NO具有時間短暫，不成能大量生成，因而能夠忽略此。然而，NO也能間接NOS，從而影響NO的發(fā)生[5]。 3 一氧化氮合酶的調(diào)理：內(nèi)源性NO的合成離不開NOS，因而NOS才是合成NO的次要限速物質(zhì)。固有型一氧化氮合酶 cNOS 次要由與鈣離子升高相關(guān)的要素來調(diào)理其活性，而型一氧化氮合酶 iNOS 則須經(jīng)脂多糖 LPS 、細胞因子及腫瘤細胞等數(shù)小時才發(fā)生，進而影響NO的產(chǎn)量。2 NO在白內(nèi)障發(fā)病機制中的感化白內(nèi)障是當(dāng)當(dāng)代界次要致盲眼病之一，目前認為其構(gòu)成機制是多種要素分析影響的成果。基氧化毀傷晶狀體是白內(nèi)障構(gòu)成的主要要素之一。其機制是基 NO 與晶狀體內(nèi)谷氨酸氧化還原調(diào)理部位的巰基連系，使之亞硝酰化構(gòu)成二硫鍵[6]，大大都白內(nèi)障晶狀體核的不熔解部門都有較著的二硫鍵增加。NO 還能夠惹起細胞核酸亞硝酰化，DNA的螺旋布局，導(dǎo)致細胞損害。3 NO與老年性白內(nèi)障老年性白內(nèi)障是老年人目力下降的次要緣由[7]。白內(nèi)障患者血中NO含量變化，提醒老年性白內(nèi)障發(fā)病與氧基程度有必然關(guān)系，合適氧化毀傷學(xué)說。Lee等在動物嘗試中留意到高濃度NO可導(dǎo)致白內(nèi)障[8]。王冬蘭等的研究也老年性白內(nèi)障晶狀體NO含量較著高于一般[9]。韓瑤等則用美國Waters公司的高效液相色譜闡發(fā)儀檢測白內(nèi)障組血漿、房水中NO 量，發(fā)覺其平均含量較著高于對照組[10]。最新的動物研究發(fā)覺氧化毀傷先于晶狀體混濁，表白氧化毀傷是其構(gòu)成的最后要素。晶狀體細胞膜最易遭到的損害。當(dāng)晶狀體遭到基NO的，NO 與O2-連系發(fā)生毒性很強的ONOO-，氧化卵白質(zhì)的巰基,使多種酶失活,影響生物膜的功能[11]。高濃度的NO對晶狀體發(fā)生很強的氧化損害,晶狀體上皮細胞DNA 間接被毀傷，而不克不及一般復(fù)制和，形成晶狀體布局和成分改變，最終構(gòu)成白內(nèi)障。白內(nèi)障患者血中NO含量較著增高，了NO與老年性白內(nèi)障發(fā)病機制相關(guān)。老年性白內(nèi)障構(gòu)成機制是多種要素分析影響的成果，但NO對晶狀體的損害不該輕忽。某些緣由形成的體內(nèi)NO含量增高，晶狀體賴以維持的一般代謝內(nèi)改變，都能形成晶狀體混濁。4 NO與糖尿病性白內(nèi)障NO是一種布局簡單的活性物質(zhì)，也是一種基，作為主要的細胞和效應(yīng)介導(dǎo)調(diào)理多種心理功能。晶狀體在發(fā)生維持其通明性和表里離子均衡所需的能量――糖代謝中，能發(fā)生大量的基。心理前提下次要是還原型單糖D-葡萄糖、D-甘油酸自氧化發(fā)生大量的基活性氧、ROO-等。代謝非常時，基生成劇增、堆積并損害四周組織。晶狀體上皮細胞質(zhì)膜中含有良多不飽和脂肪酸，易發(fā)生脂質(zhì)過氧化反映構(gòu)成脂質(zhì)過氧化物，并在反映過程中構(gòu)成多種基兩頭產(chǎn)品，最終導(dǎo)致白內(nèi)障構(gòu)成。5 NO與輻射性白內(nèi)障持久紫外線 包羅陽光、工作中的電焊光、水銀蒸汽弧光、鎢弧光等 的映照通過感化于對紫外線的成分，產(chǎn)糊口性氧基，激發(fā)對晶狀體的氧化毀傷而導(dǎo)致白內(nèi)障的發(fā)生[12]。紫外線，波長320～400 nm UV―A 則絕大部門被晶狀體接收。UV―A的放射能量達到晶狀體上皮細胞，使其發(fā)生光化學(xué)反映，光解晶狀體細胞內(nèi)的色氨酸，發(fā)生N―甲酰犬尿氨酸，后者作為內(nèi)源性光敏劑，可多路子產(chǎn)糊口性氧基。現(xiàn)已發(fā)覺老年人晶狀體的可溶性卵白中含有光敏劑，在紫外線映照下可產(chǎn)糊口性氧。除紫外線外，還有α、β、γ等射線和其他微波均可在組織內(nèi)發(fā)生基，它們激發(fā)白內(nèi)障的機制與紫外線類似能夠通過發(fā)生的基對晶體形成氧化毀傷或者間接對DNA 形成毀傷[13]。6 房水中NO與白內(nèi)障Jurowski P 等[14]通過一系列研究發(fā)覺超乳術(shù)后放或不放IOL，房水中NO程度均高于對照組，超乳+IOL植入術(shù)后第1天，及超乳不放IOL術(shù)后第3天NO程度最高。可是較著低于以前囊外摘除術(shù)組。從而得出結(jié)論: 晶體摘除后高程度NO會血房水樊籬。同年，Er H等[15]通過估量Nd:YAG激光后囊切開術(shù)后房水中NO，細胞因子如IL- 1β， IL-2 R,IL- 6，TNF-α的呈現(xiàn)，發(fā)覺NO和細胞因子在Nd:YAG后囊切開術(shù)后晚期炎癥的發(fā)生中是強大的炎癥介質(zhì)。Kao CL[16]等通過確定NO在分歧春秋、分歧病因白內(nèi)障臨床表示中的感化，獲得成果：外傷障病人房水中 NO 程度最高，少小白內(nèi)障病人房水中 NO 平最低 47.59±12.18 micromol/L， 7.66±2.62 micromol/L;P 0.001。房水NO程度與春秋相關(guān)，80歲以上及成熟白內(nèi)障病人最高[別離為 38.78±6.29 mM/L, 40.15±6.1 5 mM/L, P 0.05]。從而得出結(jié)論：房水中NO程度隨春秋及外傷而升高，NO可能是白內(nèi)障構(gòu)成的要素。7 NO臨床使用前景綜上所述，NO作為一種功能復(fù)雜的內(nèi)源性小反映氣體，對組織既有感化，如擴張血管并充任神經(jīng)遞質(zhì)等，也害感化，如作為基有很強的氧化感化，形成細胞的毀傷。目前人們正從各個方面將N0、NOS推進劑及劑進行臨床研究，并己取得了一些成就，這些研究在未來可能為青光眼、白內(nèi)障[17]、葡萄膜[18]炎等的藥物醫(yī)治供給新的方式。【參考文獻】vest Ophthalmol Vis Sci，1995, 36:1188-1191.[3]Coben J，Naked.DNA points way to vaccines [J].Science,1993,259:1691-1697.[4]Vahlsing HL,Sawdey M.Immunization with plasmid DNA using a pneumatic pun [J].Immunol Methods, 1994,175:11-15.[5]Xiang ZQ,Spitalnik S,Tan M，et al.Vaccination with a plasmid vector carrying the rabies virus glu-coprotein gene induces protective immunity against rabies virus [J].Virology,1994,199:132-138.[6]Moncada S,Palmer RM,Higgs EA. 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Arch Ophthalmol，1994,112: 544-546.視網(wǎng)膜光毀傷凋亡機制研究進展來歷：醫(yī)學(xué)論文頒發(fā)――立異醫(yī)學(xué)網(wǎng)作者：劉凱，劉丹 作者單元：遼寧醫(yī)學(xué)院從屬第一病院眼科，遼寧 121000【環(huán)節(jié)詞】 視網(wǎng)膜光毀傷 凋亡機制 研究進展光對視網(wǎng)膜的毀傷包羅熱灼傷、光化學(xué)毀傷和機械毀傷三種體例。由于眼內(nèi)組織色素分布的差別，藍光次要在神經(jīng)上皮層接收，次要惹起視網(wǎng)膜光化學(xué)毀傷;綠光在神經(jīng)上皮和色素上皮的接收附近;黃光次要在色素上皮和脈絡(luò)膜淺層被接收;則感化得更深，次要惹起熱效應(yīng);而高能量的激光能夠惹起機械毀傷。凋亡是視網(wǎng)膜細胞光毀傷的次要成果之一，氧化毀傷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡和線粒體毀傷在凋亡過程中起著分歧的感化。1 氧化毀傷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜細胞凋亡視網(wǎng)膜光毀傷的次要毀傷部位凡是是在光感觸感染器[1]，但也有研究認為次要毀傷在視網(wǎng)膜色素上皮細胞、Muller細胞及視網(wǎng)膜全層的線粒體[2]。視網(wǎng)膜細胞特別是光感觸感染器細胞和色素上皮細胞代謝活躍，又處于富氧中，恰當(dāng)頻次的光子和氧在視網(wǎng)膜外層可發(fā)生光化學(xué)反映，生成活性氧產(chǎn)品。花生四烯酸是細胞膜中的一種不飽和脂肪酸，在活性氧感化下可不經(jīng)環(huán)氧化酶感化而生成過氧化產(chǎn)品isoprostane， Tzvete Dentchev等[3]在對Balb/c小鼠視網(wǎng)膜提取物的檢測成果顯示，陪伴光毀傷程度加重響應(yīng)的isoprostane 異構(gòu)體F2α-VI含量的較著升高，這與以往對其它氧化目標的研究成果相符。細胞膜形成物質(zhì)的可導(dǎo)致其通透性的上升，使膜兩側(cè)各類物質(zhì)如鈣離子，鈉鉀離子的均衡形態(tài)發(fā)生改變，觸發(fā)凋亡，嚴峻的能夠間接惹起細胞滅亡。鹿慶等[4]操縱次黃嘌呤和黃嘌呤氧化酶反映發(fā)生氧基來處置牛RPE細胞，氧化毀傷后呈現(xiàn)了細胞DNA的。一般認為，基因發(fā)生非常后由野生型P53基因編碼的P53卵白在細胞周期的G1期闡揚查抄點功能，一旦發(fā)覺出缺陷的DNA，它就啟動DNA修復(fù)機制，若是修復(fù)失敗，則通過間接激活bax凋亡基因或下調(diào)bcl-2抗凋亡基因的表達而凋亡。可是，Marti A與Hafezi F[5]等通過對P53基因缺失的c57小鼠的研究發(fā)覺,P53缺失與P53不缺失小鼠的光感觸感染器細胞在細胞凋亡,布局改變及功能毀傷等方面都無顯著性差別。猜測可能與光感觸感染器細胞的細胞周期停滯特征相關(guān)，在凋亡過程中可能由其它基因起著感化。NF-κB是一種普遍具有于真核細胞胞漿中的因子，它可被氧化劑和紫外線等多種細胞外刺激激活。激活后的NF-κB與其卵白IκB解離，然后自胞漿進入胞核與靶序列連系，調(diào)理基因的表達。將培育的鼠感光細胞于4.5 mw/mm的可見光后，細胞可呈現(xiàn)凋亡及時間依賴的NF- κB程度降低。光感觸感染器細胞經(jīng)顯性負突變型IκB a 轉(zhuǎn)染后，陪伴NF- κB程度的較著下調(diào)光感觸感染器細胞凋亡也加快[6]。提醒NF-κB Rel 亞單元在核內(nèi)的具有，對于光感觸感染器細胞免受光的凋亡具有主要的感化。別的，氧化應(yīng)激可改變細胞膜的通透性使Ca2+內(nèi)流添加， Ballinger等[7]的研究表白，慢性的、低程度的ROI reactive oxygen intermediates 持續(xù)具有將通過線粒體DNA的毀傷啟動視網(wǎng)膜色素上皮細胞的功能妨礙。2 鈣穩(wěn)態(tài)失衡與視網(wǎng)膜細胞凋亡以往的研究發(fā)覺，在大大都細胞凋亡過程中，胞內(nèi)Ca2+濃度有所添加，而鈣通道是細胞內(nèi)鈣添加的次要來歷。Edward DP[8]和Li[9]等別離利用氟桂利嗪 flunarizine 和尼莫地平 Nimodipine 醫(yī)治嘗試性大鼠視網(wǎng)膜光毀傷，成果證明前者毀傷減輕爾后者無效，提醒內(nèi)鈣的才是胞內(nèi)Ca2+濃度升高的次要緣由。1，4，5-三磷酸肌醇受體 IP3R 次要分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng) ER ，的刺激感化于細胞，通過G卵白偶聯(lián)受體激活PLC，水解PIP2發(fā)生IP3和DG，IP3與受體連系觸發(fā)內(nèi)鈣。胞膜鈣通道受刺激可惹起Ca2+內(nèi)流，Ca2+是IP3對IP3R的配合沖動劑，又可通過鈣調(diào)素 CaM 而IP3R介導(dǎo)的Ca2+。也有研究認為維拉帕米 Verapamil 強人RPE細胞的凋亡，可能是通過caspase-3路子起感化[10]。一般認為，細胞內(nèi)Ca2+的是觸發(fā)環(huán)節(jié)，而細胞內(nèi)Ca2+濃度在高程度維持需要細胞膜鈣通道的持續(xù)感化。Ca2+濃度升高惹起的其他改變：AP-1 因子如c-fos、jun兩大類核磷酸卵白，與感光細胞的很多心理周期的調(diào)理相關(guān)：如感光細胞膜盤的零落，感光細胞性基因的表達 如視紫質(zhì)、轉(zhuǎn)導(dǎo)卵白 。在Ca2+濃度升高可以或許刺激fos 和jun 卵白構(gòu)成復(fù)合體，這些復(fù)合體與性的DNA 序列連系而闡揚感化。張躍紅等[11]的嘗試顯示在光照后6 h,外核層可察看到大量c-fos陽性表達,且該時段陽性細胞數(shù)最多，光照后12 h和36 h,仍可見陽性表達,但呈現(xiàn)出逐步遞減的趨向。Hafezi等[12]的研究表白 c-fos 缺乏能光的感光細胞凋亡。Calpains是一類性依鈣激活的中性半胱氨酸酶，在細胞骨架的重建、細胞分化、細胞凋亡和信號傳導(dǎo)中起著主要感化。當(dāng)細胞內(nèi)Ca2+濃度跨越必然的值時, Calpain激活成活性形式,使底物發(fā)生降解，發(fā)生凋亡[13]。劉凱,等：視網(wǎng)膜光毀傷凋亡機制研究進展遼寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報 2008年4月，29 2 別的,Ca2+可激活一氧化氮合酶 NOS ，使黃嘌呤脫氫酶改變成黃嘌呤氧化酶,導(dǎo)致氧基的構(gòu)成,氧基惹起的脂質(zhì)過氧化又可形成大量的Ca2+內(nèi)流,進一步加重光毀傷的程度。3 線粒體毀傷與視網(wǎng)膜細胞凋亡線粒體是細胞的能量工場，在細胞凋亡期間雖然線粒體仍能維持其超微布局的根基一般，但現(xiàn)實上其功能已發(fā)生顯著改變，如：線粒體內(nèi)膜通透性增大，線粒體內(nèi)膜的跨膜電位下降，能量合成程度顯著降低等。ATP的代謝非常會激發(fā)一系列的離子泵功能妨礙，且線粒體的三羧酸輪回或呼吸鏈功能受即可惹起細胞凋亡。線粒體膜的通透性一般認為與表里膜之間的線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔 mitochondrial permeability transition pore, MPTP 相關(guān)。線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運 mitochondrial permeability transition, MPT 和MPTP的可能是惹起細胞凋亡的緣由[14]。線粒體膜通透性增大，使細胞凋亡的啟動因子如：細胞色素C，凋亡卵白酶激活因子Apaf和凋亡因子AIF等從線粒體內(nèi)出來。細胞色素C 再進一步與Apaf-1 連系后,經(jīng)一系列凋亡卵白酶參與的反映最終感化于底物導(dǎo)致細胞凋亡[15]。曾經(jīng)在體外培育的人RPE細胞經(jīng)藍光毀傷后察看到與線粒體膜電位降低、細胞色素C相關(guān)的凋亡現(xiàn)象[16]。而在凋亡的細胞色素C路子上，可能具有著“制動器”類的核甘酸[17]，即線粒體受刺激的細胞色素C是微不足道的，必需持續(xù)大量的細胞色素C才能降服制動器的感化才能惹起凋亡。然而在視網(wǎng)膜細胞光毀傷中，這類核甘酸的具有能否成心義仍然未知。4 目前光毀傷理論在臨床上的研究及使用關(guān)于白內(nèi)障手術(shù)和老年性黃斑變性 AMD 的相關(guān)性研究已有良多。Taylor[18]的研究發(fā)覺,藍光與AMD成長到視覺缺失的過程有較著的相關(guān)性。白內(nèi)障摘除后藍光對視網(wǎng)膜的毀傷,可能是加快AMD 成長的緣由之一[19]。白內(nèi)障術(shù)后人工晶體眼將過多的在藍光下，可濾過藍光的人工晶體能對視網(wǎng)膜起到更多的感化。近年來也有采用視網(wǎng)膜移植的方式來醫(yī)治光性毀傷導(dǎo)致的視網(wǎng)膜光感觸感染器的退行性變性的研究，但其操為難度較大，并且持久結(jié)果也有待察看。經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?TTT 采用的紅外激光將熱能通過瞳孔輸送到脈絡(luò)膜和色素上皮,以達到溫?zé)後t(yī)治眼底病變的目標。目前已逐步使用于醫(yī)治老年黃斑變性 age-related macular degeneration,AMD 等眼底疾病，跟著TTT 激光能量添加, 視網(wǎng)膜組織呈現(xiàn)腫脹、變性以至壞死。細胞凋亡逐步累及內(nèi)顆粒層和神經(jīng)節(jié)細胞層[20]。過量的 TTT醫(yī)治能夠顯著地凋亡的發(fā)生,閾能級TTT映照不惹起神經(jīng)節(jié)細胞嚴峻毀傷，較平安，其感化機制以細胞凋亡為主[21]。小結(jié) 在視網(wǎng)膜光毀傷的凋亡過程中，氧化毀傷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、線粒體毀傷三方面在凋亡的發(fā)生上即可零丁啟動，又表示出復(fù)雜的交互感化，這三種機制互相聯(lián)系，互為。借助于根本理論研究的深切，對節(jié)制光毀傷視網(wǎng)膜細胞凋亡的研究取得了必然進展，可是臨床上針對具有視網(wǎng)膜細胞凋亡疾病如AMD，缺血再灌注毀傷等的根基醫(yī)治方式仍以維生素類及抗氧化劑為主，但對光視網(wǎng)膜細胞凋亡的底子機制仍不清晰，可否最大程度的對某一環(huán)節(jié)進行針對性的研究，如進一步節(jié)制氧化程度，鈣通道的形態(tài)和線粒體相關(guān)的凋亡路子，無望在光毀傷視網(wǎng)膜細胞凋亡的防治中起到更大感化。【參考文獻】[1]Szczesny P J， Walther P， Muller M. 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